Cuando la pubertad progresa, pero la menarca no llega: insuficiencia ovárica primaria en una adolescente con amenorrea primaria.

When puberty progresses but menarche fails to occur: primary ovarian insufficiency in an adolescent with primary amenorrhea

Caso Clínico

Dras. Giselle Ponce¹, Cecilia Zunana².

Resumen.

Introducción. La amenorrea primaria constituye un motivo de consulta frecuente en la adolescencia y puede representar la manifestación inicial de diversas alteraciones anatómicas, endocrinológicas o genéticas. Su evaluación oportuna resulta fundamental para identificar condiciones que requieren tratamiento específico y prevenir consecuencias sobre la salud futura. Entre las causas endocrinológicas, la insuficiencia ovárica primaria es una entidad poco frecuente, especialmente durante la adolescencia, por lo que su diagnóstico puede resultar desafiante.

Caso clínico. Adolescente de 13 años y 6 meses que consulta por amenorrea primaria luego de más de tres años de evolución desde el inicio del desarrollo mamario. El examen físico evidencia desarrollo puberal parcial sin estigmas clínicos de síndrome de Turner u otras alteraciones genéticas evidentes. La evaluación complementaria evidencia un patrón de hipogonadismo hipergonadotrófico, compatible con insuficiencia ovárica primaria. Se realiza un estudio etiológico completo sin identificarse una causa específica, arribándose al diagnóstico de insuficiencia idiopática. Se inicia tratamiento hormonal para completar el desarrollo puberal, con adecuada evolución clínica y seguimiento interdisciplinario.

Consideración final. La insuficiencia ovárica primaria debe considerarse dentro de los diagnósticos diferenciales de amenorrea primaria, incluso en adolescentes con algún grado de desarrollo puberal espontáneo. Este caso resalta la importancia de investigar la ausencia de menarca una vez transcurridos más de tres años desde la telarca y de realizar una evaluación integral que permita establecer el diagnóstico e iniciar oportunamente el tratamiento. El reconocimiento precoz de esta patología favorece un abordaje adecuado de sus implicancias endocrinológicas, reproductivas y psicosociales, optimizando la calidad de vida de las consultantes.

Palabras clave: adolescencia, amenorrea primaria, pubertad detenida, insuficiencia ovárica primaria.

Abstract.

Introduction. Primary amenorrhea is a common reason for consultation during adolescence and may represent the initial manifestation of a wide range of anatomical, endocrine, or genetic disorders. Timely evaluation is essential to identify conditions requiring specific treatment and to prevent long-term health consequences. Among endocrine causes, primary ovarian insufficiency is an uncommon condition, particularly during adolescence, making its diagnosis challenging.

Case Report. A 13-year-6-month-old adolescent presented with primary amenorrhea more than three years after the onset of breast development. Physical examination revealed partial pubertal development without clinical stigmata suggestive of Turner syndrome or other apparent genetic disorders. Further evaluation demonstrated a pattern of hypergonadotropic hypogonadism consistent with primary ovarian insufficiency. A comprehensive etiological workup was performed; however, no specific cause was identified, leading to the diagnosis of idiopathic primary ovarian insufficiency. Hormone replacement therapy was initiated to complete pubertal development, with favorable clinical progression and ongoing multidisciplinary follow-up.

Final consideration. Primary ovarian insufficiency should be considered in the differential diagnosis of primary amenorrhea, even in adolescents who have undergone some degree of spontaneous pubertal development. This case highlights the importance of investigating the absence of menarche when more than three years have elapsed since thelarche and of conducting a comprehensive evaluation to establish the diagnosis and initiate timely treatment. Early recognition of this condition facilitates appropriate management of its endocrine, reproductive, and psychosocial implications, ultimately improving patients’ quality of life

Keywords: adolescence, primary amenorrhea, arrested puberty, primary ovarian insufficiency

Introducción

La amenorrea primaria constituye un motivo de consulta que suele generar preocupación tanto en la adolescente como en su entorno familiar. No constituye una enfermedad en sí misma, sino un signo clínico que puede ser la manifestación inicial de diversas alteraciones anatómicas, endocrinológicas o genéticas (1, 2). Su evaluación está indicada en adolescentes que no han presentado menarca a los 15 años o luego de transcurridos más de tres años desde el inicio del desarrollo mamario. Asimismo, la ausencia de progresión de los caracteres sexuales secundarios obliga a descartar un cuadro de pubertad detenida (2, 3).

La insuficiencia ovárica primaria (IOP) constituye una causa infrecuente de amenorrea primaria y pubertad detenida. Se caracteriza por una disfunción folicular ovárica asociada a hipogonadismo hipergonadotrófico y, aunque su presentación durante la adolescencia es excepcional, debe considerarse dentro de los diagnósticos diferenciales, incluso en pacientes con desarrollo puberal espontáneo parcial o detenido (4, 5). Esta entidad requiere un abordaje integral destinado a confirmar el diagnóstico, identificar etiologías potencialmente asociadas e iniciar oportunamente la terapia de reemplazo hormonal para favorecer el adecuado desarrollo puberal, la salud ósea y cardiovascular, así como el bienestar psicosocial (4, 6).

Caso clínico

Consulta a un consultorio de Ginecología Infanto Juvenil una adolescente de 13 años y 6 meses para segunda opinión por amenorrea primaria.

Como antecedentes personales presenta hipotiroidismo en tratamiento con levotiroxina 50 mcg/día y antecedente de comunicación interauricular con cierre espontáneo. No refiere antecedentes quirúrgicos. Debido a su condición de adopción, no fue posible recabar antecedentes familiares relevantes. Se ofrece un espacio de entrevista individual, que la adolescente prefiere no tener.

En relación con el contexto psicosocial, convive con su madre, su padre y dos hermanos, también adoptivos. Cursa escolaridad acorde a la edad con buen rendimiento académico y realiza actividad física de forma habitual, practicando fútbol y hockey.

Motiva la consulta obtener una segunda opinión luego de haber sido evaluada por endocrinología pediátrica. Relata que, durante el seguimiento de su hipotiroidismo, se inició el estudio por falta de progresión puberal. Al interrogatorio dirigido refiere telarca a los 10 años y pubarca a los 9 años, sin haber presentado menarca hasta el momento de la consulta.

Aporta estudios complementarios realizados previamente. El laboratorio informaba hemoglobina 12,7 g/dL, hematocrito 40%, plaquetas 318.000/mm³, glóbulos blancos 5.500/mm³ con fórmula conservada, glucemia 92 mg/dL, GPT 16 UI/L, GOT 16 UI/L, fosfatasa alcalina 248 UI/L, colesterol total 182 mg/dL, HDL 59 mg/dL, LDL 113 mg/dL, calcio 10,1 mg/dL, fósforo 5,1 mg/dL, magnesio 2 mg/dL y vitamina D 35 ng/mL. El estudio para enfermedad celíaca resultó negativo (IgA 82 mg/dL, anticuerpos anti-transglutaminasa IgA 3,4 CU, anticuerpos anti-transglutaminasa IgG 3,8 CU, y anticuerpos antiendomisio IgA e IgG negativos).

Dentro de la evaluación inmunológica presentaba factor reumatoideo de 16 UI/mL y anticuerpos antinucleares (FAN) positivos 1/320 con patrón nuclear granular fino (AC-4). La función tiroidea evidenció TSH 1,66 μUI/mL, T4 libre 1,12 ng/dL y T3 157 ng/dL, con anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (ATPO) de 1,2 UI/mL y antitiroglobulina (ATG) de 2,6 UI/mL.

La evaluación hormonal incluía niveles de FSH 70 mUI/mL, LH 30 mUI/mL y estradiol <15 pg/mL. Los andrógenos séricos se encontraban dentro de rangos esperables para la edad: sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA) 1820 ng/mL, 17-hidroxiprogesterona 0,57 ng/mL y delta-4-androstenediona 0,66 ng/mL.

La ecografía ginecológica informaba un útero en anteversoflexión de 34 x 13 x 14 mm, con endometrio de 1 mm. El ovario derecho medía 10 x 8 x 21 mm, con un volumen de 1 cc, mientras que el ovario izquierdo medía 10 x 12 x 17 mm, con un volumen de 1,3 cc. No se observaron imágenes patológicas anexiales y el fondo de saco de Douglas se encontraba libre.

La radiografía de mano y muñeca para valoración de edad ósea, según el atlas de carpograma de Oxford, correspondía a una edad ósea estimada de 12 años.

En la consulta se realiza examen físico en presencia de su madre y con consentimiento de la consultante. Se observa una adolescente eutrófica, con mucosas normocoloreadas e hidratadas. Presenta una talla de 157 cm (percentilo 75–90), peso de 65,2 kg e índice de masa corporal de 26,5 kg/m². La tensión arterial es de 100/60 mmHg. No presenta signos clínicos de hiperandrogenismo, obesidad central, estrías ni alteraciones de la pigmentación cutánea. Tampoco se identifican estigmas compatibles con síndrome de Turner. El examen mamario evidenció desarrollo Tanner III, con tejido glandular blando, sin nódulos dominantes ni secreción por pezón. El vello pubiano correspondía a Tanner III. En el examen genital externo, realizado mediante maniobra de tracción lateral de labios, se observaron labios mayores y menores sin particularidades, himen conservado, vagina permeable y ausencia de leucorrea.

Con diagnóstico de sospecha de hipogonadismo hipergonadotrófico como causa de la amenorrea primaria, se repitió la evaluación hormonal, observándose FSH 64 mUI/mL, LH 30 mUI/mL y estradiol <15 pg/mL.

En conjunto con endocrinología y vistas a una eventual consulta en reproducción, se completa el estudio con ACTH 15 pg/mL, cortisol 9,5 μg/dL, hormona antimülleriana (HAM) <0,03 ng/mL e inhibina B <10 pg/mL. Los anticuerpos antiadrenales y anti-ovario resultaron negativos.

Considerando la persistencia del hipogonadismo hipergonadotrófico, se informa a la paciente y a su familia que los hallazgos son compatibles con insuficiencia ovárica primaria (IOP). Se explican los estudios a realizar para determinar su etiología: se solicita cariotipo, estudio molecular para síndrome de X frágil e interconsulta con genética. Se sugiere evaluación y acompañamiento psicológico.

Con cariotipo 46,XX en 40 metafases, habiendo descartado síndrome de X frágil y sin otros hallazgos, se arriba al diagnóstico de IOP idiopática. Se realizó densitometría ósea que no evidenció osteopenia. Se propuso inicio de tratamiento con estrógenos. Se eligió la vía oral por falta de disponibilidad de otras vías de administración. Se comenzó con dosis de 0,50 mg en días alternos, con el objetivo de evaluar tolerancia e iniciar la inducción puberal de forma progresiva.

Se ofrece interconsulta con especialistas en medicina reproductiva y acompañamiento psicoterapéutico, opciones que la familia decide no realizar en esa instancia.

A los seis meses de tratamiento, concurre a control clínico. Presenta una talla de 1,61 m, sin modificaciones significativas en el resto del examen físico. La ecografía ginecológica evidencia crecimiento uterino, con un útero en anteversoflexión de 38 x 16 x 23 mm y endometrio de 1 mm. El ovario derecho mide 17 x 14 x 21 mm, con un volumen de 2,7 cc, mientras que el ovario izquierdo mide 18 x 17 x 17 mm, con un volumen de 2,8 cc. El fondo de saco de Douglas permanecía libre.

Dado que no había presentado sangrado uterino, se decide aumento progresivo de la dosis de estrógenos 0.5 mg en forma diaria, luego 1 mg a los 6 meses y otro al año hasta alcanzar 3 mg/día. Con esta dosis presenta su primer sangrado menstrual, por lo que posteriormente se rota a anticoncepción hormonal combinada con etinilestradiol 0,03 mg y levonorgestrel 0,15 mg en esquema extendido, con descansos de cuatro días cada tres meses.

En cada consulta se trabajan sobre los diferentes aspectos del diagnóstico, su comprensión y sus implicancias a largo plazo, reforzando la importancia de la adherencia al tratamiento hormonal. Se solicita interconsulta con hebiatría para realizar seguimiento interdisciplinario. Asimismo, se brinda consejería respecto de la posibilidad de ovulación intermitente y embarazo espontáneo, fenómeno descrito en pacientes con IOP. Se abordan aspectos vinculados a la salud sexual y no reproductiva, enfatizando el uso sistemático de métodos de barrera para la prevención de infecciones de transmisión sexual. Por otra parte, se enfatiza la importancia de un estilo de vida saludable que incluya dieta variada, actividad física, adecuada ingesta de calcio y exposición controlada al sol con dosajes periódicos de vitamina D.

A tres años de la consulta inicial, continúa en seguimiento interdisciplinario, con acompañamiento continuo de su evolución clínica y emocional.

Discusión

La prevalencia de IOP se estima clásicamente en alrededor del 1% de las mujeres menores de 40 años, aunque estudios epidemiológicos recientes sugieren que podría ser superior dependiendo de la población estudiada y de los criterios diagnósticos utilizados (4, 7). Su presentación antes de los 20 años continúa siendo excepcional, con una prevalencia estimada inferior al 0,01% (4, 8). Las causas incluyen anomalías cromosómicas, alteraciones genéticas monogénicas, enfermedades autoinmunes, infecciones, tratamientos gonadotóxicos y otras causas adquiridas; sin embargo, una proporción importante permanece sin etiología identificada luego de una evaluación exhaustiva (4, 5).

La guía internacional elaborada por la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) y la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS) en 2024 define la IOP como la presencia de disfunción ovárica antes de los 40 años, caracterizada por amenorrea u oligomenorrea durante al menos cuatro meses y concentraciones elevadas de FSH superiores a 25 UI/L en dos determinaciones realizadas con un intervalo mínimo de cuatro a seis semanas (4). En adolescentes, si bien los criterios bioquímicos son los mismos, el diagnóstico requiere una interpretación cuidadosa dentro del contexto del desarrollo puberal, dado que la irregularidad menstrual puede ser parte de la maduración fisiológica del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico durante los primeros años posteriores a la menarca (1, 3).

En el caso descrito, la paciente consultó por amenorrea primaria luego de más de tres años de desarrollo mamario, circunstancia que constituye una indicación formal de estudio (1, 2). La presencia de hipogonadismo hipergonadotrófico persistente permitió el diagnóstico de insuficiencia ovárica primaria.

La evaluación etiológica recomendada actualmente incluye cariotipo en todas las adolescentes con IOP, estudio de premutación del gen FMR1, pesquisa de enfermedades autoinmunes asociadas y evaluación dirigida según los hallazgos clínicos -ver gráfico- 1(4, 5). En esta adolescente no se identificaron estigmas clínicos compatibles con síndrome de Turner, una de las causas más frecuentes de IOP en la adolescencia, ni alteraciones cromosómicas. Asimismo, los estudios inmunológicos específicos resultaron negativos, orientando hacia una forma idiopática.

Un aspecto relevante que aporta el caso es que la presencia de telarca espontánea no excluye el diagnóstico de IOP. Diversas series han demostrado que entre el 50% y el 75% de las adolescentes afectadas pueden presentar algún grado de desarrollo puberal espontáneo debido a la persistencia transitoria de actividad folicular residual (5, 8). Este fenómeno puede retrasar el reconocimiento de la enfermedad y subraya la importancia de investigar la ausencia de menarca una vez transcurridos más de tres años desde el inicio del desarrollo mamario.

La guía ESHRE-ASRM-IMS 2024 enfatiza la necesidad de brindar consejería integral desde el momento del diagnóstico. La IOP tiene implicancias que exceden el aspecto reproductivo e impactan sobre la salud ósea, cardiovascular, sexual y psicológica (4, 6). La comunicación diagnóstica debe realizarse de manera progresiva, adaptada a la edad y al grado de madurez de la adolescente, incorporando a la familia y ofreciendo acompañamiento psicológico cuando sea necesario. Respecto al tratamiento, dicha guía recomienda la utilización de estradiol transdérmico o en parches en dosis crecientes, por ser la vía que más reproduce la fisiología puberal normal, durante aproximadamente dos a tres años hasta alcanzar dosis de reemplazo adulto, incorporando posteriormente un progestágeno para la protección endometrial (4, 6). En el caso presentado se optó por la vía oral de administración de estradiol, en lugar de la vía transdérmica recomendada como primera elección, debido a la falta de disponibilidad de parches o gel transdérmico en el contexto local. Si bien la vía oral es una alternativa aceptable cuando la transdérmica no está disponible, es importante reconocer que difiere de la recomendación preferencial de la guía vigente, ya que la administración transdérmica evita el primer paso hepático, genera niveles de estradiol más estables y reproduce de manera más fisiológica el patrón puberal normal (4). Pese a esta limitación, la introducción escalonada de estrógenos por vía oral permitió la progresión del desarrollo uterino y la aparición del primer sangrado menstrual, objetivos buscados del tratamiento.

Un aspecto adicional que merece reflexión es la elección de anticoncepción hormonal combinada con etinilestradiol como terapia de mantenimiento. La guía ESHRE-ASRM-IMS 2024 señala que, en mujeres con IOP sin deseo anticonceptivo específico, se prefiere la terapia hormonal con estradiol natural más un progestágeno, por sobre los anticonceptivos hormonales combinados que contienen etinilestradiol, dado que los primeros ofrecen un perfil metabólico, óseo y cardiovascular más favorable (4, 6). En este caso, la elección de anticoncepción hormonal combinada respondió a la necesidad de garantizar también la protección anticonceptiva y el acceso a las opciones disponibles, aunque debe reconocerse que, en ausencia de requerimiento anticonceptivo explícito, la terapia hormonal con estradiol natural constituye la opción preferida.

Finalmente, es importante recordar que la función ovárica residual puede persistir de forma intermitente. Aunque es infrecuente, la ovulación espontánea y el embarazo pueden ocurrir luego del diagnóstico de IOP. Las series contemporáneas estiman tasas acumuladas de embarazo espontáneo de aproximadamente el 5% al 10%, motivo por el cual la consejería en salud sexual y reproductiva y la indicación de métodos anticonceptivos cuando corresponda forman parte del seguimiento habitual de estas pacientes (4, 5).

Consideraciones finales

La insuficiencia ovárica primaria debe considerarse dentro de los diagnósticos diferenciales de amenorrea primaria en adolescentes, aún en presencia de desarrollo puberal espontáneo. El reconocimiento precoz del hipogonadismo hipergonadotrófico permite realizar una evaluación etiológica adecuada, iniciar oportunamente la terapia hormonal y brindar acompañamiento interdisciplinario. Este caso destaca la importancia de sospechar IOP ante la ausencia de menarca luego de tres años de telarca y resalta la necesidad de un seguimiento longitudinal centrado no sólo en los aspectos endocrinológicos y reproductivos, sino también en el bienestar psicosocial de la adolescente.

El caso expuesto refleja asimismo las limitaciones de la práctica clínica en contextos de recursos restringidos. La elección de la vía oral para la inducción puberal, si bien efectiva y clínicamente aceptable en este contexto, difiere de la recomendación prioritaria de la guía ESHRE-ASRM-IMS 2024, que propone la vía transdérmica como opción preferida. Esta discrepancia, explicitada y justificada, no impidió alcanzar los objetivos terapéuticos, pero merece ser señalada para orientar la práctica futura.

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Anexo

Gráfico 1. Algoritmo Clínico de Evaluación de IOP en Adolescentes

Fuente: adaptado de la guía internacional ESHRE-ASRM-IMS sobre insuficiencia ovárica primaria (2024), con modificaciones para su aplicación en adolescentes.

1. Médica ginecóloga certificada en Ginecología Infanto juvenil. Médica de planta del Centro Especializado en la Salud Integral de Adolescente CESIA Pozzi, Puerto Madryn, Chubut.

2. Médica ginecóloga certificada en Ginecología Infanto juvenil. Médica de planta del Hospital Nacional de Pediatría “Juan P Garrahan".

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